Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. L'intrigue se déroule une dizaine d'années après les événements racontés dans le long-métrage originel. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Resources Development Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux mœurs différentes des leurs...

Un sniper expérimenté des Black Ops tente une fuite cauchemardesque après l'échec d'une mission. Il est traqué par des soldats ennemis déterminés à se venger et poursuivi par quelque chose de sinistre et de monstrueux, d'affamé et de déterminé.