Cinq personnes sont recrutées par la Société Viking afin de collaborer à la première mission habitée sur Mars. Elles ont été choisies en raison des similarités psychologiques qu’elles partagent avec les cinq astronautes qui se rendront sur la planète rouge. Ces volontaires forment donc une équipe B d'alter ego qui vivront l’aventure en parallèle, en huis clos sur Terre.

Vanessa « Van » Helsing, descendante du grand Abraham Van Helsing, est ressuscitée dans un monde post-apocalyptique ravagé par des vampires assoiffés de sang. S'entourant de plusieurs alliés durant son périple, la jeune femme devra mener une véritable résistance pour permettre à la race humaine d'avoir une chance de subsister.

Sanctuary raconte les aventures du Docteur Helen Magnus (Amanda Tapping, Stargate SG-1, Stargate Atlantis). A première vue, on lui donnerait 35 ans mais en réalité, cette belle jeune femme est âgée de 157 ans. A la tête de la fondation créée par son père, le docteur Grégory Magnus, elle cherche, traque, recueille et étudie les « anormaux » du monde entier, ces créatures que l’on pense tout droit sortis de notre imaginaire mais qui sont en réalité bien réels (vampires, loups garous, croquemitaines, sirènes, morts vivants…). Elle est aidée dans sa tâche par trois personnes d'une importance capitale.